Prokofieff was dertien jaar oud toen hij naar het conservatorium van St. Petersburg ging. Hij was toen al een vruchtbaar componist, hoewel er nog geen werk van hem was uitgegeven. Bij het werk dat hij voor het toelatingsexamen overhandigde zaten vier opera's en één symfonie.
Als student was Prokofieff eigenzinnig, maar briljant. Hij blonk uit op de piano en won bij het behalen van zijn graad de eerste prijs. Maar zijn composities werden excentriek en verwarrend gevonden - één criticus vond alleen 'hier en daar vlagen van talent'. Hij weigerde te voldoen aan de verwachtingen van zijn publiek. Tegen 1914, het jaar waarin hij zijn studie beëindigde, had hij twee volwassen werken geschreven, de eerste twee pianoconcerten, waaruit al de felle ritmische en energieke stijl blijkt, die ook het grootste deel van zijn latere werk zou kenmerken. De Klassieke Symfonie, waarschijnlijk zijn meest beroemde werk, deed het beter bij het publiek. Geënt op de achttiende-eeuwse klassieken was het een stuk dat zowel voor de traditionalisten als voor de avant-garde aanvaardbaar was.
In 1918 ontvluchtte hij Rusland en reisde hij via Siberië naar Amerika. Daar gaf hij een aantal recitals van zijn eigen pianowerken. Ook zorgde hij voor een uitvoering van zijn opera De Liefde voor Drie Sinaasappelen, waaruit hij later de bekende suite zou destilleren.
Op tournee door West-Europa kwam hij in Parijs terecht, waar hij met zekere hartelijkheid ontvangen werd door een collega-emigré, de choreograaf Diaghilev. Hun daaropvolgende samenwerking resulteerde in drie balletten, Le chout, Le pas d'acier en L'enfant prodigue.
Prokofieff keerde pas in 1927, tijdens een tournee, naar Rusland terug. Hij werd er onthaald als een beroemdheid en zeven jaar later zou hij zich definitief in Rusland vestigen. Terug in Rusland ontdekte hij dat de staat een machtiger tegenstander was dan de paar critici die hij twintig jaar daarvoor gehad had. Hij werd 'dringend' verzocht meer melodieuze muziek te schrijven. Daar voldeed hij aan met zijn Russische Ouverture en zijn Cantate op teksten van Lenin en Stalin. In zijn meer succesvolle werken vermeed hij sociale thema's. Zo schreef hij bij Luitenant Kijé satirische filmmuziek, en traditionele balletmuziek voor zijn populaire Romeo en Julia. Het presenteren van de instrumenten van het orkest in Peter en de Wolf was een andere acceptabele methode om goede muziek te schrijven zonder aanstoot te geven. De Vijfde Symfonie uit 1944 was daarentegen een zeer serieus werk. De autoriteiten bleven altijd wat bevreesd voor zijn 'formalisme' en dwongen hem in 1948 in het openbaar zijn reactionaire neigingen te bekennen. Andere collega's die in het beruchte verdict (1948) van het Centrale Comité veroordeeld werden wegens hun 'foute' operaconcepties waren Sjostakovitsj en Khatsjatoerian.
Prokofieff schreef zijn latere werken voor soloinstrument en orkest niet alleen voor, maar ook wel in samenwerking met grote Sovjet-kunstenaars als Svjataslav Richter, David Oistrakh en de cellist Mstislav Rostropowitsj. Prokofieff was een van de grote componisten van deze eeuw. Zijn talent lag vooral in 'beschrijvende' muziek; de balletten en de muziek die hij schreef voor films van Eisenstein (Alexander Newski en Iwan de Verschrikkelijke) zijn er de meest geslaagde vorbeelden van. Maar ook abstracte werken uit zijn vroege periode zoals enkele pianosonates, de Visions fugitives voor piano, en het Eerste en Derde Pianoconcert hebben succesvol repertoire gehouden.